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Molekulare Biomechanik oder Mechanobiochemie

Frauke Gräter leitet die Forschungsgruppe „Molecular Biomechanics“ am Heidelberger Institut für Theoretische Studien. Mit rechnergestützten Methoden untersucht sie die im Nanometerbereich an biologischen Makromolekülen wirkenden mechanischen Kräfte. So konnte ihr Team auch zeigen, wie hochkomplexe Prozesse wie die Blutstillung durch Scherkräfte gesteuert werden.

An den Schnittstellen unterschiedlicher Disziplinen kann man gelegentlich überraschende neue Entdeckungen machen. So konnten die Chemikerin Dr. Frauke Gräter und ihre Mitarbeiter zeigen, wie enzymatische Reaktionen durch mechanische Kräfte gesteuert werden können. Sie fanden unter anderem einen neuen Regulationsmechanismus bei der Blutstillung, der verhindert, dass der Wundverschluss zu einer Thrombose führt.

Scherkräfte bei der Blutstillung

Die von Gräter geleitete Forschungsgruppe „Molecular Biomechanics“ am Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS) hat durch Computersimulation den von-Willebrand-Faktor (vWF) untersucht. Er ist ein Schlüsselprotein in der Signalkaskade, die die Blutstillung auslöst. Es handelt sich um eines der größten im Blut gelösten Proteine, das bei einer Verletzung des Blutgefäßes aktiviert wird, an der Wundstelle andockt, Thrombocyten (Blutplättchen) und andere Proteine bindet und mit ihnen zusammen den primären Wundverschluss bildet. Bevor es dabei zu einer gefährlichen Gefäßverstopfung (Thrombose) kommt, wird normalerweise der vWF gespalten. Wie dieser Regulationsmechanismus funktioniert, war jedoch bislang unklar.

Scherkräfte legen die Sollbruchstelle (grün) in der A2-Domäne des vWF-Proteins frei. © HITS

Die Computersimulationen am HITS haben es erstmals möglich gemacht, die Verteilung der an dem Protein angreifenden mechanischen Kräfte im Nanometermaßstab zu bestimmen. Die Ergebnisse bieten nicht nur eine Erklärung, wie es zu der Spaltung des vWF kommt. Sie könnten auch dazu beitragen, die Entstehung von Krankheiten wie Thrombosen oder von vererbbaren Bluterkrankheiten besser zu verstehen.

Im Blutstrom treten Scherkräfte auf, die auf das an der Gefäßwandung ansitzende vWF-Protein eine Zugspannung ausüben. Turbulenzen, die an der Verletzungsstelle auftreten, vergrößern die Scherkräfte noch. Dadurch wird das Protein partiell entfaltet und eine aktive Domäne (gewissermaßen die „Sollbruchstelle") geöffnet, an der die spezifische vWF-spaltende Protease ADAM TS13 angreifen kann. „Der von-Willebrand-Faktor stellt also einen Kraftsensor dar, der durch hohe Scherkräfte aktiviert wird", erklärt Gräter.

Seide stärker als Stahl

Spinnennetz © Foto: Michael Goduscheit

Mit Computermodellen haben Gräter und ihre Mitarbeiter die Wirkung mechanischer Kräfte auch bei anderen Proteinen analysiert. Hierzu gehören das Riesenmolekül Titin, neben Aktin und Myosin die dritte Hauptkomponente des Muskels, und Seidenproteine von Spinnennetzen und Seidenraupenkokons, die, wie Gräter betont, an Reißfestigkeit und Elastizität jeden Stahl übertreffen. Die unverwechselbaren Eigenschaften der Seidenfaser beruhen darauf, dass in den Seidenproteinen repetitive Sequenzen von sechs bis neun Aminosäuren parallel und antiparallel angeordnete Stapel von beta-Faltblatt-Strukturen bilden, die durch Wasserstoffbrücken miteinander vernetzt sind. Diese geordneten kristallinen Einheiten wechseln sich mit amorphen verformbaren Strukturen aus nicht-repetitiven Aminosäure-Sequenzen ab. Seidenproteine verschiedener Herkunft zeichnen sich dabei durch prinzipiell gleiche Faserarchitektur aus: in den beiden bestuntersuchten Fällen bestehen die hoch geordneten kristallinen Domänen aus Alanin-Sequenzen (Spinnenseide) beziehungsweise abwechselnd aus Alanin-Glycin-Sequenzen (Kokonseide der Seidenspinnerraupe). 

Schema der kristallinen Einheiten der Seidenfaser und der daran angreifende Zugspannung. Im linken Atommodell ist die Kraft, die nötig ist, um eine Einheit aus dem Komplex zu reißen, als Sprungfeder dargestellt © Biophysical Journal 2009

Wenn man den Zusammenhang zwischen der molekularen Architektur der Seidenfaser und ihren außergewöhnlichen mechanischen Eigenschaften versteht, könnte man diese Kenntnisse auf die Herstellung künstlicher maßgeschneiderter Polymerfasern anwenden, wie die Forscher hoffen. Als ersten Schritt zum Verständnis der Seidenfaser-Mechanik auf molekularer Ebene haben sie an idealisierten Modellen der kristallinen Domänen im Nanometerbereich die Zugspannung gemessen, die nötig ist, um diese stabilisierenden Bauelemente aufzubrechen.

Von Shanghai nach Heidelberg

Die Nutzung von Seide als Textilfaser geht auf Jahrtausende alte Traditionen in China zurück. Zu ihrem Forschungsprojekt über die Mechanik der Seidenfaser ist Frauke Gräter gekommen, nachdem  sie 2007 die Leitung einer Nachwuchsgruppe am CAS-MPG Partner Institute for Computational Biology der Shanghai Institutes for Biological Sciences übernommen hatte. Das Institut wurde gemeinsam von der Max-Planck-Gesellschaft (MPG) und ihrem chinesischen Partner, der CAS (Chinese Academy of Sciences) gegründet. Das war jedoch nicht ihr erster Aufenthalt in China. Schon im Rahmen ihrer Doktorarbeit am Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen forschte sie zwei Jahre am CAS Institute of Materia Medica in Shanghai. Auch jetzt, nachdem sie im Sommer 2009 ans HITS (ehemals EML Research) in Heidelberg wechselte, fliegt sie regelmäßig nach dorthin zurück, um die enge Kooperation mit dem Partnerinstitut in Shanghai, wo auch weiterhin Mitarbeiter ihrer Forschungsgruppe tätig sind, aufrecht zu erhalten.

Heidelberger Institut für Theoretische Studien
Das Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS gGmbH) ist ein privates, gemeinnütziges Forschungsinstitut. Es ging am 01.01.2010 durch Namensänderung aus  der EML Research gGmbH hervor und setzt deren Forschungsaktivitäten auf einer breiteren Grundlage fort. Als Forschungseinrichtung der Klaus Tschira Stiftung betreibt HITS Grundlagenforschung in verschiedenen Bereichen der Naturwissenschaften, Mathematik und Informatik. Der methodische Schwerpunkt liegt bei der Theorie- und Modellbildung, wobei rechnergestützte Simulation und Datenerschließung eine zentrale Rolle spielen.

HITS ist auf insgesamt etwa zehn Forschungsgruppen ausgelegt, die sich mit so verschiedenen Gebieten wie theoretischer Biochemie, molekularer Biomechanik, wissenschaftlichen Datenbanken, Computerlinguistik, theoretischer Astrophysik, medizinischer Statistik und Ähnlichem befassen sollen. Geschäftsführer der HITS gGmbH sind Dr. h.c. Klaus Tschira und Prof. Dr.-Ing. Andreas Reuter.

Seiten-Adresse: https://www.biooekonomie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/molekulare-biomechanik-oder-mechanobiochemie/