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Laupheim wird zur internationalen Bühne des Biomanufacturing

"Bioprocess light" hieß das Motto der 2. Laupheimer Zelltage, die der biopharmazeutische Auftragsfertiger Rentschler am 11. und 12. Juni im oberschwäbischen Laupheim vor 200 Gästen ausrichtete. Ein Dutzend Referenten aus dem In- und Ausland, aus anwendungsnahen Forschungsinstituten wie Biotech-Unternehmen berichteten, wie moderne Bio-Herstellverfahren einfacher, robuster, preiswerter und verlässlicher und damit wettbewerbsfähiger gemacht werden können.

Ursprünglich als Impuls für die Region gedacht, haben sich die Laupheimer Zelltage von einer räumlich begrenzten Veranstaltung schon dieses Mal zu einem internationalen Forum für industrielle Bioprozesse entwickelt. Sie sollen nach Auskunft des Organisators so auch weitergeführt werden und im Wechsel mit dem eher grundlagenorientierten Kongress der ESACT (European Society for Animal Cell Technology) im Zweijahres-Turnus stattfinden. Die dritten Laupheimer Zelltage werden voraussichtlich am 2. und 3. Juni 2014 abgehalten werden.

"Legende" Carrondo hält Impulsvortrag

Eine „Legende in der Zellkultur“, so Rentschler-Organisator Roland Wagner, eröffnete das Symposium. Manuel Carrondo, Instituto de Biologia Experimental e Tecnológica (iBET) in Oeiras (Portugal) und langjähriger Präsident der European Society of Animal Cell Technology, gilt als einer der maßgeblichen Wegbereiter für die Weiterentwicklung der Bioprozesstechnik und pharmazeutischen Biotechnologie in Europa. Er gab dem Auditorium einen Überblick zum Stand der tierischen Zellkulturtechnologie. 70 Prozent aller Biopharmazeutika werden derzeit mit Hilfe von CHO (Chinese Ovary Hamster)-Zelllinien, dem „Haustier der pharmazeutischen Biotechnologie“, hergestellt. Für die Produktion von Impfstoffen jedoch ist diese Hamsterzelle ungeeignet, weil sie in hohem Maße virussicher ist.

Zukunftsmarkt virusbasierte Biologika

Das Großlaupheimer Schloss gab die Kulisse für die zweiten, dieses Mal internationalen Zelltage ab. © Rentschler

Über virusbasierte Biologika referierte Markus Hörer vom Gastgeber Rentschler. Er stellte das Potenzial der Zellkultur für die neue Klasse der ATMP, Advanced Therapy Medicine Products (Zell- und Gentherapie, Krebsimpfstoffe, Virotherapie, Regenerative Medizin) vor. Bei virusbasierten Biologika verwendet man maßgeschneiderte Viren oder Teile davon, um eine bestimmte Fracht in die menschlichen Zellen zu transportieren, wo sie ihre Wirkung entfalten.

Ein großes Marktpotenzial erhofft sich die Branche von der Virotherapie in der Onkologie, bei der sogenannte onkolytische Viren Tumorzellen infizieren und zerstören und gleichzeitig in gesunden Zellen als ruhendes Virus verbleiben und wieder aktiviert werden, sollten sich in deren Umgebung wieder Tumorzellen bilden. Im Prinzip funktioniert eine Therapie mit diesen onkolytischen Viren, aber der Durchbruch lässt noch auf sich warten, weil die Wirksamkeit noch nicht ausreiche.

Rentschler ist im Begriff, diese neuen Technologien mit zu entwickeln, auch in Zusammenarbeit mit Universitäten wie der Medizinischen Hochschule Hannover oder der Sektion Gentherapie an der Universität Ulm sowie mit eigener Forschung vor Ort.   

Kupfer tut Zellen gut

Martin Gawlitzek von Genentech (San Francisco) berichtete über eine selbst Fachkreise überraschende Entwicklung im Upstream-Bereich. Dem Biotech-Pionier gelang es mit der Zugabe von Kupfer ins Nährmedium, die Produktausbeute von Proteinen beträchtlich zu steigern, indem es ein spezifisches Enzym der Atmungskette aktiviert. Das Kupfer wird dem Nährmedium in Form eines Salzes zugefügt. Die Zelle transportiert es an die richtige Stelle. Kleine Mengen dieses Elements sind offensichtlich biologisch hoch wirksam, große hingegen toxisch. Der entsprechende Einsatz von Kupfer-Konzentrationen im Nährmedium verdoppelte die Protein-Ausbeute und erbrachte auch ein günstigeres Stoffwechsel-Profil, berichtete Gawlitzek in Laupheim.

Niall Burron von der Dublin City University führte in seinem Vortrag aus, wie sich über die Kontrolle von Genen und des Genoms die Produktivität von Zellen vorhersagen lassen kann. Bisher sehen sich die Produzenten mit dem Problem bei der Zelllinien-Entwicklung konfrontiert, dass die Klone instabil werden und ihre transgene Expressivität plötzlich oder stufenweise verlieren können. Mit Hilfe bioinformatischer Techniken lassen sich diejenigen Gene als Biomarker identifizieren, die die Produktivität steigern.

Höhere Produktivität, kleinere Anlagen

Über einen höchst effizienten Prozess der Produktanreicherung, der die Zellen länger im Bioreaktor belässt, informierte Gerben Zijlstra von DSM Biologics in Groningen/Niederlande. Hierbei erzielte der niederländische Auftragsfertiger bei der Produktion monoklonaler Antikörper Ausbeuten von 25 bis zu 40 Gramm pro Liter. Das ermögliche einen Herstellungsprozess in kleineren, Einweg-Bioreaktoren. Die Produktion erfolgte bislang in 50-Liter-Reaktoren. Mit dem Hochleistungsprozess lassen sich neue Anlagen deutlich verkleinern.

Andreas Popp von der Münchner Biotechfirma Morphosys, die mit einer gut gefüllten Antikörper-Pipeline ausgestattet ist, berichtete über die zukünftige Herstellung von momentan drei Produkten. Das Münchner Unternehmen hat eine vielseitige Herstellungs-Plattform etabliert, die auf verschiedenartige Bedürfnisse der Entwicklung therapeutischer Antikörper ausgerichtet ist, von der Entdeckung bis zu präklinischen und klinischen Phasen.

Prozessüberwachung mit Licht

Anurag Khetan von Boehringer Ingelheim gab dem Auditorium einen Überblick über die Aktivitäten des großen biopharmazeutischen Herstellers aus der oberschwäbischen Nachbarschaft. Der Prozesstechnologie-Spezialist Khetan, lange Jahre beim US Biotech-Riesen Biogen Idec in Boston, ließ anklingen, dass sich in naher Zukunft die Aktivitäten des Unternehmens nicht nur auf zehn Kubikmeter große Fermenter, sondern auf kleinere (auch Single-use) Bioreaktoren ausweiten werden, von denen man sich eine höhere Flexibilität verspreche.
In seinem Vortrag ging Khetan näher auf die Verbesserung des Zellkulturprozesses durch Online-Überwachung ein - ein weiterer Schritt hin zur Automatisierung des biopharmazeutischen Herstellungsprozesses. Früher geschah die Überwachung der verschiedenen Prozesse über physikalische Parameter wie Temperatur, Probenentnahme zur Überprüfung der zellulären Vitalitätsparameter oder des Nährstoffgehaltes. Digitale, spektrale Methoden ermöglichen eine minimalinvasive Überwachung der Reaktorbrühe, indem die vielfältigen, von der Lichtgabe ausgelösten Informationen aus dem Nährmedium mathematisch umgerechnet ein sicheres Prozess-Monitoring gestatten.

Turbozelle: eine Produktionszelle wird lieferbereit

Was macht den Bioprozess light? Laupheim präsentierte sich als Forum für neueste industrielle Biomanufacturing-Entwicklungen. © Rentschler

Dethardt Müller vom Veranstalter Rentschler berichtete über Turbozellen, besonders vorbereitete Zellen. Diese besitzen ein Marker-Gen, das rasch gegen das „Kunden-Gen" ausgetauscht werden kann. Das neue Verfahren ist das Ergebnis einer klaren, gerichteten Integration von Genen in das Genom einer Zelle. Damit verkürzt der Laupheimer Auftragsfertiger die Zelllinienentwicklung auf ein Minimum und erzielt eine höhere Verlässlichkeit. Bei der klassischen Zelllinienentwicklung artete die Integration eines rekombinanten Proteins im Genom einer Zelle in eine regelrechte ‚Materialschlacht‘ aus, bis die richtige Stelle im Genom gefunden worden war. Mit dieser neuen Entwicklung ist eine deutliche Zeit- und Kostenersparnis verknüpft - von fünf Monaten auf sieben Wochen.

Ana Teixeira vom iBET sprach über multivariate Analysen im Zellkulturprozess. Diese hochmathematische Untersuchungsmethode vereinigt viele Variablen zu einem einheitlichen System. Damit stehe eine nützliches Mittel zur Datensuche und datengetriebenen Modellierung komplexer Systeme zur Verfügung, wo vollständiges mechanistisches Wissen fehlt. Teixeira stellte Anwendungsbeispiele für den biopharmazeutischen Prozess vor, darunter die Untersuchung mehrdimensionaler Fluoreszenz-Daten in CHO-Zellen zur Überwachung der Zelldichte und der Antikörperausbeute oder das Hochdurchsatz-Screening der Zellkultur. Die Methode eignet sich für späte Stufen der Entwicklung und der Marktproduktion.

Spezialist für Zuckergruppen

Lars Stöckl von der Berliner Glycotope GmbH, die in Heidelberg einen Produktionsstandort besitzt, berichtete über die Technologie zur Produktion glyko-optimierter Biopharmazeutika. Die CHO-Zelle beherrscht die posttranslationale Modifikation der Glykosylierung beinahe so gut wie humane Zellen. Die Lücke zur vollidentischen humanen Glykosylierung versucht die Firma Glycotope zu schließen. Sie verfügt über Zellen und Verfahren, mit denen sie vorhersagbar genau die Glykosylierung humanidentisch ändern kann oder sie passgenau für ein späteres Therapeutikum modifiziert. Das Biotech-Unternehmen Glycotope zählt mit rund 150 Mitarbeitern zu den größten Unternehmen in Deutschland und gilt als gesuchter Partner der biopharmazeutischen Industrie.

Über grundlagenorientierte, wiewohl für Anwendungen interessante Forschung sprachen die zwei Doktorandinnen Verena Thies und Julia Suerth aus der Gruppe von Christopher Baum vom Institut für experimentelle Hämatologie an der Medizinischen Hochschule Hannover. Ihr Vortrag stellte Alpharetroviren als mögliche, weil sicherere Option für mögliche gentherapeutische Anwendungen in den Mittelpunkt.

Marc Bisschops von Tarpon Biosystems aus Leiden/Niederlande stellte in seinem Vortrag kontinuierliche Reinigungsverfahren für die monoklonale Antikörperproduktion vor, die effizienter sowie platzsparender sind und mehr Material verarbeiten als bisherige Downstream-Verfahren. Damit könnte diese Technologie in Zukunft eine Lösung für die stark angestiegene Produktivität in großen Bioreaktoren sein.

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